Una firma genetica predice il rischio di cirrosi in pazienti con epatite cronica C

Una firma di 7 geni predice il rischio di sviluppare cirrosi in pazienti con epatite da virus dell'epatite C (HCV), secondo i risultati di uno studio riportato nel numero di Agosto di Hepatology pubblicato online il 27 Aprile.

"La gestione di pazienti con cirrosi è impegnativa" dice l'autore senior Ramsey Cheung, MD da Palo Alto Veterans Affairs Health Care System in Stanford, California, in un nuovo comunicato. Questo test è il primo del suo genere ad usare la struttura genetica di ogni paziente per determinare chi abbia la probabilità di sviluppare cirrosi. Pazienti ad alto rischio dovrebbero essere designati per un trattamento precoce."

In pazienti con HCV cronica, fattori clinici comprendenti età, sesso, uso di alcool, ed età all'infezione influenzano la progressione a cirrosi ma non possono accuratamente predire quel rischio. Gli investigatori perciò hanno tentato di sviluppare una firma genetica predittiva per la cirrosi in 420 pazienti bianchi ben caratterizzati per istologia epatica e fattori clinici.

DNA è stato estratto da sangue intero per ottenere il genotipo; tutti i marcatori significativi furono convalidati da una scansione genomica in questi 420 pazienti, e 361 marcatori furono selezionati per la costruzione della firma. Usando un approccio "istruzione assistita dal computer" , una firma consistente di 7 marcatori che meglio predicevano il rischio di cirrosi in pazienti bianchi era sviluppata nel set di training (N= 420), ed il Punteggio di Rischio di Cirrosi (Cirrhosis Risk Score CRS) era calcolato per stimare il rischio di sviluppare cirrosi per ogni paziente. Il risultato del CRS fu poi analizzato in una coorte di validazione di 154 pazienti bianchi arruolati indipendentemente.

Nella coorte di training, l'area sotto le curve caratteristiche dei ricettori operativi (AUC) del CRS era 0.75. Nella curva di validazione, AUC era 0.53 per i fattori clinici, 0.73 per CRS solo, e 0.76 quando CRS e fattori clinici erano combinati.

Usando un limite basso di CRS di meno di .50 per identificare pazienti a basso rischio solo il 10.3 dei pazienti ad alto rischio sarebbero classificati in maniera impropria, mentre usando un limite alto di più di .70 per identificare pazienti ad alto rischio, il 22.3 dei pazienti a basso rischio sarebbero classificati in maniera impropria.

Sebbene la firma genetica di CRS sia un "predittore" migliore dei fattori clinici nel differenziare alto rischio contro basso rischio per cirrosi in pazienti bianchi con HCV cronica, gli autori raccomandano studi prospettici per ulteriore convalida di questi risultati.

Lo scorso Giugno, la Celera ha autorizzato Specialty Laboratories (Valencia, Califoria) a compiere la firma genetica di CRS, che costa attualmente $500.

"Il CRS era superiore ai noti fattori clinici, quali consumo di alcool, nel prevedere il rischio di sviluppare cirrosi" dice il Dr. Cheung. "Questo test permette a medici e pazienti di prendere decisioni intelligenti circa l'urgenza di iniziare una terapia antivirale. Se un paziente risulta essere a basso rischio, noi potremmo consigliare al paziente di considerare un trattamento differito, evitando effetti collaterali non necessari ed una costosa terapia."

Celera ha finanziato lo studio. Il Dr. Cheung è un consulente pagato dalla Celera.

Hepatology. Pubblicato online il 27 aprile 2007

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Hepatology. Published online April 27, 2007.

Gene Signature Predicts Cirrhosis Risk in Patients With Chronic Hepatitis C

April 27, 2007 - A 7-gene signature predicts the risk of developing cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus (HCV), according to the results of a study reported in the August print issue of Hepatology and posted online April 27.

"Management of cirrhosis patients is challenging," senior author Ramsey Cheung, MD, from the Palo Alto Veterans Affairs Health Care System in Stanford, California, says in a news release. "This test is the first of its kind to use the genetic makeup of each patient to determine who is likely to develop cirrhosis. High-risk patients should be targeted for early treatment."

In patients with chronic HCV, clinical factors including age, sex, alcohol use, and age at infection affect progression to cirrhosis but cannot accurately predict that risk. The investigators therefore attempted to develop a predictive genetic signature for cirrhosis in 420 white patients with well-characterized liver histology and clinical factors.

DNA was extracted from whole blood for genotyping; all significant markers were validated from a genome scan in these 420 patients, and 361 markers were selected for the signature building. Using a "machine learning" approach, a signature consisting of 7 markers that best predicted cirrhosis risk in white patients was developed in the training set (N = 420), and the Cirrhosis Risk Score (CRS) was calculated to estimate the risk of developing cirrhosis for each patient. Performance of the CRS was then tested in an independently enrolled validation cohort of 154 white patients.

In the training cohort, the area-under-the-receiver operating characteristic curves (AUC) of the CRS was 0.75. In the validation cohort, AUC was 0.53 for clinical factors, 0.73 for CRS alone, and 0.76 when CRS and clinical factors were combined.

Using a low CRS cutoff of less than .50 to identify low-risk patients would misclassify only 10.3% of high-risk patients, whereas using a high cutoff of more than .70 to identify high-risk patients would misclassify 22.3% of low-risk patients.

Although the CRS genetic signature was a better predictor than clinical factors in differentiating high risk vs low risk for cirrhosis in white patients with chronic HCV, the authors recommend prospective studies to further validate these findings.

Last June, Celera licensed Specialty Laboratories (Valencia, Califoria) to perform the CRS genetic signature, which currently costs about $500.

"The [CRS] was superior to the known clinical factors, such as alcohol consumption, in predicting the risk of developing cirrhosis," Dr. Cheung says. "This test allows both physicians and patients to make an intelligent decision about the urgency of beginning antiviral therapy. If a patient turns out to be low risk, we might advise the patient to consider deferring treatment, avoiding unnecessary side effects and expense of current therapy."

Celera funded the study. Dr. Cheung is a paid consultant to Celera.

Hepatology. Published online April 27, 2007.