Epatite C, simeprevir più sofosbuvir promettente nei non responder all'interferone

Un nuovo regime inteferon-free - la combinazione di simeprevir più sofosbuvir, con o senza ribavirina - ha portato rapidamente alla soppressione virale la maggior parte dei pazienti dello studio COSMOS, un campione formato da soggetti con infezione da virus dell’epatite C di genotipo 1 (il più difficile da trattare) che non avevano risposto alla terapia standard con interferone e ribavirina. Lo studio, un trial esplorativo di fase IIa, randomizzato e in aperto è stato presentato la scorsa settimana alla Conferenza sui Retrovirus e le Infezioni Opportunistiche (CROI) di Atlanta.

L'avvento degli antivirali ad azione diretta ha aperto una nuova era nel trattamento dell'epatite cronica da virus C (HCV). Diversi nuovi farmaci sperimentali hanno dimostrato di aumentare l'efficacia della terapia se aggiunti a interferone pegilato e ribavirina, ma c’è grande attesa per i regimi privi di interferone, per via degli effetti collaterali di questo farmaco.

Ci sono già molti di questi agenti nelle pipeline di varie aziende e la maggior parte ha dimostrato di funzionare molto bene nei pazienti con epatite C più facile da trattare. La sfida è ora quella di trovare terapie efficaci e tollerabili per quelli più difficili, tra cui quelli che hanno risposto poco o nulla a una precedente terapia a base di interferone e quelli con malattia epatica avanzata.

Un gruppo di autori coordinati da Eric Lawitz, di Alamo Medical Research in Texas, ha provato a valutare in questi pazienti un regime completamente orale formato da simeprevir (ex TMC435), un inibitore della proteasi NS3/4A sviluppato congiuntamente da Janssen e Medivir, più l'inibitore della polimerasi NS5B sofosbuvir (ex GS-7977), frutto della ricerca Gilead Sciences, con o senza ribavirina, e ha presentato al CROI i risultati ad interim del lavoro.

Lo studio è stato disegnato in modo da includere due coorti di null responder con infezione da HCV genotipo 1: la prima formata da 80 pazienti con fibrosi assente o moderata (stadio Metavir da F0 a F2) per valutare innanzitutto la sicurezza del regime sperimentale e la seconda da pazienti con fibrosi grave (stadio F3) o cirrosi (stadio F4), mentre sono stati esclusi i pazienti con co-infezione da HIV o epatite B.

Poco meno di due terzi dei pazienti della coorte 1 erano uomini, il 71% erano bianchi, il 29% afro-americani e l'età media era di 56 anni. Tutti avevano una carica virale al basale di almeno 10.000 UI/ml e in precedenza avevano risposto poco o nulla alla terapia a base di interferone. Come è tipico di questi pazienti, quasi tutti avevano pattern genici dell’IL28B sfavorevoli, associati a una scarsa risposta all'interferone (70% TC e 24% TT) e il 78% era infettato dall’HCV di sottotipo 1a. Inoltre, le biopsie epatiche degli ultimi tre anni avevano evidenziato che il 41% aveva una fibrosi assente o lieve (F0-F1) e il 59% una fibrosi moderata (F2).

I partecipanti sono stati trattati con simeprevir 150 mg una volta al giorno più sofosbuvir 400 mg una volta al giorno, con o senza ribavirina 1000-1200mg/die (in base al peso) due volte al giorno, per 12 oppure 24 settimane.

Lawitz ha presentato i dati di un'analisi ad interim fatta quando tutti i partecipanti della coorte 1 del braccio trattato per 12 settimane avevano finito la terapia ed erano stati poi seguiti per un mese, in modo da poter valutare i tassi di risposta virologica sostenuta (SVR) 4 settimane dopo la fine del trattamento (SVR4). Sono stati presentati anche i dati relativi alla SVR 8 settimane post-trattamento (SVR8). Inoltre, circa la metà dei partecipanti dei gruppi trattati per 24 settimane aveva completato il trattamento e di circa un terzo erano disponibili i risultati di SVR4 ed SVR8.

La carica virale è scesa nettamente dopo l'inizio della terapia e si è ottenuta una risposta virologica (RVR) dopo 4 settimane dell’85% nel braccio trattato con ribavirina e 57% nel braccio senza ribavirina nei gruppi tratttati per 12 settimane e rispettivamente dell’82% e 67% in quelli trattati per 24 settimane.

Tutti i partecipanti di entrambi i bracci trattati per 12 settimane hanno raggiunto la soppressione virale alla fine del trattamento, così come l'83% di quelli del gruppo ribavirina e il 90% di quelli del gruppo senza ribavrina trattati per 24 settimane. Inoltre, non si sono verificati breakthrough virali durante il trattamento.

Due pazienti nei bracci trattati per 12 settimane (uno trattato con ribavirina e uno no) hanno avuto una ricaduta dopo la fine della terapia, portando a percentuali di SVR4 rispettivamente del 96 e 93%, mentre le percentuali di SVR8 sono rimaste le stessi. Tutti i 24 partecipanti che hanno raggiunto il traguardo delle 12 settimane post-trattamento hanno raggiunto l’SVR12, e tutti gli otto che sono arrivati alle 24 settimane hanno raggiunto l’SVR24. Tra gli undici dei bracci trattati per 24 settimane con un follow-up sufficiente finora non si sono registrate ricadute.

Lawitz ha spiegato che i due pazienti ricaduti avevano entrambi avuto un’ottima aderenza alla terapia, ma la loro carica virale è aumentata rapidamente subito dopo l'interruzione del trattamento. Entrambi erano uomini obesi (uno bianco e uno nero) con HCV di sottotipo 1a e il pattern IL28B TT, ed entrambi avevano la mutazione Q80K di resistenza a simeprevir al basale. Uno ha sviluppato anche due mutazioni di resistenza a simeprevir durante il trattamento, ma non nuove mutazioni di resistenza a sofosbuvir.

Il trattamento è stato generalmente sicuro e ben tollerato in tutti i bracci di trattamento. Non sono stati segnalati eventi avversi gravi, ma due partecipanti dei gruppi trattati per 24 settimane hanno interrotto lo studio in anticipo a causa di eventi avversi (uno nel braccio ribavirina e l’altro in quello senza ribavriina).

I più comuni effetti indesiderati sono stati affaticamento (22%), cefalea (20%), insonnia (18%) e nausea (14%). Nel complesso, circa il 5% dei pazienti ha mostrato aumenti della bilirubina di grado 3-4 (solo nei bracci trattati con ribavirina) mentre circa l'8% aumenti asintomatici delle lipasi o delle amilasi pancreatiche di grado 3-4.

È interessante notare che nei gruppi trattati per 12 settimane, gli effetti collaterali sono risultati in generale meno frequenti con il regime contenente i tre farmaci, ad eccezione dell’anemia che ha avuto un’incidenza dell’11% nel gruppo trattato per 12 settimane e 25% in quello trattato per 24 settimane, ma non si è osservata nei bracci senza ribavrina.

In questo studio, l’SVR4 e l’SVR8 sono state alte e quasi uguali con o senza ribavirina, ha fatto notare Lawitz. È troppo presto per dire che questo farmaco non è necessario per arrivare alla soppressione virale, ma i dati sull’SVR12 e sull’SVR24 finora disponibili sono promettenti, ha detto l’autore. Lawitz ha suggerito, inoltre, che la RVR potrebbe non essere necessariamente un fattore predittivo di SVR con i regimi interferon-free, come accade invece con la terapia a base di interferone.

Sulla base di questi risultati provvisori, gli autori hanno iniziato ad arruolare la seconda coorte di pazienti con fibrosi avanzata o cirrosi e Lawitz ha riferito che l’arruolamento è ormai completato.

Fonte: pharmastar.it